今天跟大家分享的書叫做 Magin Pills，神奇藥丸，台灣還沒有譯本。如果你想打瘦瘦針，或是對於最近這幾年火紅的減肥藥如善纖達（Saxenda）、週纖達（Wegovy）或是猛健樂（Mounjaro）有興趣，這本書補充了更多藥物可能帶來的副作用以及減肥藥的歷史等相關內容，但除此之外，作者也深入研究了造成現代人肥胖的原因、暴飲暴食對我們的身心有什麼樣的作用以及強制將我們的食慾縮小會對我們帶來什麼樣的影響。
這本書我是在法蘭克福火車站的一家書店看到的，會對瘦瘦針開始感到好奇是因為身邊有認識的人開始在用，這時才突然驚覺到這項產品原來已經傳得這麼廣。這本書的作者自己也有施打瘦瘦針，但在這段療程中，作者開始對於瘦瘦針的醫學根據、為什麼人類越變越胖以及世界各地不平均的肥胖比率感到好奇，所以他飛到世界各地去進行採訪，最後整理出了這本書。
我對這本書的總結是 3/5，有些虎頭蛇尾，但對於想更加了解瘦瘦針作用的人還是非常有幫助。
減肥藥的發展
儘管這本書叫做 Magic Pills，但這一次的減肥藥新發明早就不是第一次了。歷史上有許多 Magic Pills，只是他們現在因為過高的風險及傷害已經不再是了。
一戰時，當時的人發現在法國軍工廠的工作員都瘦得很快，後來發現是 DNP（2,4‑二硝基苯酚）這款工業化合物在作用，它能大幅提升新陳代謝速度進而達到瘦身效果，這款減肥藥被稱為 Redusols。截至 1934 年，已經有超過十萬人服用這類 DNP 減肥藥，但從 1936 年開始陸續發現多起白內障與死亡案例，後來才理解到到藥劑過高時會引發劇烈過熱並導致組織損傷，1938 年就完全被禁止了。
二戰時的士兵們會服用安非他命（Amphetamine）確保他們不會在進行「必要但無聊」的任務時睡著，後來人們發現服用安非他命除了能夠確保我們保持在亢奮（Manically active）狀態之外，還能壓抑人的食慾，很快就成為市場上受歡迎的減肥藥。截至 1970 年夏天，全美國 8% 的醫師處方（Prescription）都是安非他命。問題是，安非他命具有耐受性（tolerance），如果想要達到相同的減肥效果，使用者就必須得增加他們的劑量，但一增加劑量就會導致多疑（paranoia）、焦躁（anxiety）並對心臟造成傷害。
1970 年代，有人開始提倡睡美人減肥法—只要我們保持在睡眠狀態，那我們就沒有機會進食，這也就代表我們能夠成功減肥。然而，由於人體對於安眠藥具有成癮性，這個方式很快就以失敗收場。另一個更令人難以置信的做法是用鋼絲把人的上下牙齒固定住，只留一點點縫隙讓人可以攝取流質或是泥狀食物。這種做法除了復胖率高（因為完全沒有解決根本問題），甚至會出現致命情況，當人突然需要嘔吐或是呼吸道阻塞時，在無法即時拿掉鋼絲的情況下會導致生命危險。
1990 年代，一種新的藥物組合簡稱 Fen-phen 開始在市場上流行。Fen 的全名是 Fenfluramine，他能夠增加血清素的釋放並抑制食慾，此外還能延緩胃排空以增加飽足感；Phentermine 則是一種與安非他命結構類似的食慾抑制劑，能夠增加去甲腎上腺素釋放藉此達到抑制食慾的效果。時代雜誌甚至曾經有一期期刊的封面就是 Fen-phen，並大大標註著「這是新的神奇藥丸嗎（The New Miracle Drug）？」截至 1995 年，已經有超過 1,800 萬人服用 Fen-phen，當時開藥的醫生並沒有指出任何副作用，只提到服藥後可能會感到想睡覺。
事實是，後來的研究發現，服用 Fen-phen 的人相較一般人有高出 30 倍罹患肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）的機率，且在所有服用 Fen-phen 的人群中，有 1/3 的人出現了後天性的心臟缺陷（Heart defects），如心瓣膜病變。最糟糕的是，藥廠跟監管者其實都知道藥物會有這些副作用，但他們並沒有將這些資訊公開給大眾。許多因服用 Fen-phen 導致心臟出現疾病的人對這些藥廠提起了集體訴訟，最終藥廠賠了超過 120 億美金，成為有史以來最高的藥廠賠償金額。
蜥蜴毒液
接著，我們回到本書要討論的受傷產品，GLP-1 受體促效劑（GLP 1 receptor agonist），台灣坊間稱之為瘦瘦筆（針）。實際上，瘦瘦針的種類非常多，由不同的藥廠提供，成分也不一樣，但共通點為這些藥物都是透過施打腸泌素（Incretin）促進胰島素分泌來降低血糖。腸泌素是由腸道所分泌的激素，主要有兩種，分別是類升糖素胜肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）以及胃抑制胜肽（Gastric inhibitory polypeptide，GIP），這也是為什麼你在國外的報紙上常看到 GLP-1 出現在瘦瘦針相關報導的原因。
GLP-1 在人體進食後會自然分泌，但其半衰期不到 2 分鐘，很快就會被 DDP-4 酵素分解並被腎臟清除。有研究發現，北美的毒蜥蜴（Gila monster）的唾液中有一種叫做 Exendin-4 的多胜肽，這跟人體的 GLP-1 結構相似，能模仿腸泌素的作用，且其半衰期達 2.4 小時！第一代的 GLP-1 類受體促效劑就是透過 Exendin-4 所研發出來的。這款藥物在 2005 年獲得美國 FDA 批准上市，病患每天需要注射兩次。
生物工程
1️⃣ 2010 年，Novo Nordisk 所研發的胰妥善（Victoza）獲得 FDA 批准正式上市，這款藥物跟減肥產品善纖達（Saxenda）的成分一樣，只是針對第二型糖尿病以及控制體重所要求的劑量不同。Victoza 以及 Saxenda 的成分都叫做 Liraglutide，這是在 GLP-1 分子上進行修飾並與白蛋白結合之後所產生的化合物。Liraglutide 的半衰期約 13 小時，使用者每天只需要打一針即可。
2️⃣ 2014 年，Eli Lilly 所研發的易週糖（Trulicity）也獲得上市許可，這款藥物的成分是一個結構更大的化合物，透過將 GLP-1 與 IgG4 Fc 融合蛋白結合，將其半衰期拉長到 5 天左右，且不易被腎臟清除，大幅延長了作用時間，此時使用者每周只需要打一針即可。
3️⃣ 2017 年，Novo Nordisk 推出的胰妥讚（Ozempic）上市，其減肥版產品叫做 Wegovy，許多影星及名人甚至公開表示他們有在使用 Wegovy 控制體重。2019 年，Novo Nordisk 更推出了口服版產品瑞倍適（Rybelsus），這三款產品背後的成分全部都是 Semaglutide，透過改造人體 GLP-1 有效將半衰期提高到了 7 天。
這三大類都是透過在 GLP-1 類似物的胺基酸上用一個 linker（如 glutamate）接上脂肪酸鏈，讓分子可以跟血漿白蛋白結合，放緩藥物被腎小球過濾以及被酵素 DPP-4 分解的速度。在生理調控上，由於 GLP-1 是進食後的信號分子，會迅速刺激胰島素分泌來幫助血糖調節，作用約餐後 1-2 小時就夠了。如果 GLP-1 停留過久就會導致血糖偏低，且腸胃蠕動將會放緩，對人體正常運作反而不利。
2019 年，Eli Lilly 的 Tirzepatide 獲批上市，其減肥版本的產品名稱為猛健樂（Mounjaro），這是一款雙重類受體促效劑，同時刺激 GLP-1 與 GIP 受體，減重效果超越了先前的 GLP-1 類藥物。
瘦瘦針的副作用
瘦瘦針常見的副作用有「便秘」、「嘔吐」、「不斷打嗝」，這些症狀大家在台灣的網站上都可以查到，但這並不是全貌。由於臨床實驗的時間長度不足，目前並無法準確評估服用這些減肥藥物對身體可能造成的影響有哪些，但這本書列舉了幾個目前海外已有紀錄的狀況：
- 急性胰腺炎（Acute Pancreatitis）
- 英國藥品和醫療產品監管屬（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MAHR）指出，他們已經收到將近 400 名通報，涉及使用 GLP-1 類藥物（如 Ozempic、Wegovy、Ｍounjaro 等）的人出現急性胰臟炎，其中約一半是使用了 Ｍounjaro。
- 儘管如此，美國西維吉尼亞大學的研究則指出，使用 GLP-1 類受體促效劑在統計上並無顯著性地增加第二型糖尿病患者罹患急性胰腺炎的機率。
- 甲狀腺癌（Thyroid Cancer）
- 使用實驗鼠的研究中發現，長期服用 GLP-1 類受體促效劑的老鼠確實有出現甲狀腺 C 細胞增生的現象，且髓樣癌（Medullary Thyroid Carcinoma，MTC）發生的機率也有上升。然而，由於人類的甲狀腺 C 細胞上的 GLP-1 receptor 遠低於實驗鼠，故 GLP-1 類受體促效劑直接作用於人體 C 細胞的可能性很小。
- 但在病例報告中仍有使用者罹患髓樣癌或其他甲狀腺腫瘤的個案，故有家族性 MTC 以及多發性內分泌腫瘤第二型（Multiple Endocrine Neoplasia type 2，MEN2）的人不能使用這類藥物。
- 胃麻痺（gastroparesis）
- CNN 的一篇報導中採訪了使用這些類 GLP-1 促效劑的人，其中一名 37 歲的女性指出使用 Ozempic 後導致她頻繁嘔吐，最後透過胃繞道手術來改善現象；另外一位 42 歲的使用者在停用 Wegovy 近一年後仍持續出現嚴重嘔吐、脫水等現象。
- 實際上 GLP-1 的作用就是延緩胃排空以增加飽足感來幫助減重，但延遲過度則會導致胃部癱瘓。
- 心理疾病
- 根據一篇發布在 Scientific Reports 的研究，他們發現使用 Liraglutide 或 Semaglutide 的肥胖患者相較沒有使用的有明顯上升的重度憂鬱症、焦慮及自殺行為風險。
- 美國 FDA、歐洲 EMA 以及英國 MHRA 都有發現類似現象，但目前尚無法判定 GLP-1 類促效劑是否是導致這些心理疾病惡化或是復發的原因。
吃太多的「好處」
接著我們來聊聊，變胖這件事。
在了解到 GLP-1 類促效劑對心理狀況有可能會有負面影響之後，作者也發現到胃切除手術（Bariatric Surgery）也對病患的心理狀況似乎是有影響的。舉例來說，美國醫學會的外科專業期刊 JAMA Surgery 就觀察到進行胃切除手術後的病患有明顯提高的自殺念頭，另一期刊的研究也指出了同樣的結果，但 JAMA 的另一篇研究則指出，目前可以確定的只有「在尋求切胃手術的人群中常見有憂鬱症及暴食症」以及「切胃手術後能夠使得憂鬱症發病率下滑」。
實際上這有些反直覺 — 很多人進行胃切除手術或是服用減肥藥就是希望可以控制自己的卡路里攝取，希望透過強制方式讓自己的卡路里攝取量明顯下滑進而達到瘦身的效果，但為什麼達到效果後卻出現了心理狀況惡化的現象？或許我們可以回頭再看一次這句話「在尋求切胃手術的人群中常見有憂鬱症及暴食症」。
食物對人體的基本作用不外乎「給予能量、補充營養」，但實際上並不只這些。作者理解到，吃東西這件事情同時也帶給人類愉悅感 — 吃東西時感到快樂並不是偶然的，而是因為味覺、嗅覺及口腔感受會觸發獎賞系統，消化與營養代謝也會進一步活化多巴胺路徑。
更進一步的是，進食這件事情能夠有效地幫我們暫時脫離那些不快樂的情緒。我們常聽到的安慰食物（Comfort Food）是真的有「安慰」的作用 — 這些高糖、高脂、高鹽的食物能夠短暫提升多巴胺與血清素，帶來快樂及安慰感。此外，作者訪談了一些患有暴食症的人，進一步發現許多人是透過暴食來解決他們內心的創傷，其中非常常見的包含「童年創傷、情感忽視、被霸凌、被性侵」，進食這件事情一方面讓他們可以暫時中斷這些痛苦的想法，另一方面讓他們感到自己「被保護」。
如果過量進食確實有這些「助益」，那就不難理解為什麼強制性地中斷進食會導致病患陷入負面情緒漩渦裡。當我們沒有解決導致暴飲暴食的根本原因而是直接透過外力將該行為切除時，病患更有可能發展出另一種「過量」的行為來解決他們的內心問題。
多篇研究就有指出，進行胃部繞道（Roux-en-Y gastric bypass, RYGB）手術的病人罹患酒精成癮（專業用詞為酒精使用障礙，AUD）的風險明顯增加。這些人他們的胃容量縮小，繞道後酒精更快抵達小腸，這使得吸收酒精速度更快且血中酒精濃度更高。書中給出了這樣的一個故事：「Michael 在和 Wilma 在學生時期相識，當時的 Michael 精通多項運動，很快就抓住了 Wilma 的注意力。兩人結婚之後 Michael 開始在鑽油平台工作，而他的體重隨著時間增加，到 Michael 40 歲時他已經胖到快要 182 公斤了。Wilma 為了保護 Michael 的自尊從來沒有提過任何關於他體重的事，但 Michael 的同事則很喜歡拿他開玩笑，諷刺他很胖。後來，Michael 接受了切胃手術，瘦掉了半個人，但 Wilma 開始發現他出現了酗酒的狀況，常常處於喝醉的狀態。有一天 Michael 醉醺醺地回到了家，Wilma 發現他是酒駕回來的，一氣之下告訴 Ｍichael 她無法再忍受他這樣子酗酒了就離開了家門。幾天後，他們的兒子回到家，發現 Michael 在自家車庫內自殺了。」
作者在書中寫道，他問了 Wilma 是否清楚 Michael 暴飲暴食的原因，Wilma 只無奈地表示「他從沒說過，他沒有提過支字片語。」兩人陷入了沉默。
日本人為什麼那麼瘦
本書的最後一個章節作者特地飛到了日本，去了解為何同樣都是「已開發國家」但是日本的肥胖比率遠低於其他國家。日本僅有 4.5% 人口屬於肥胖（Obese），這個數字在英國是 26%，在美國則是 42.5%。
根據作者的研究，日本人可以保持纖細身材的主要原因包含新鮮的食材很容易取得、從小就開始要求的均衡飲食還有吃八分飽的習慣，以及整個社會努力推動保持適當體重的精神。反觀作者自己長大的地方（英國），許多人在小學時就已經習慣漢堡、薯條這類快餐作為三餐來進食，超市的加工食品比新鮮蔬果還要多，甚至還有鼓勵吃到走不動的風氣。
如果我們希望下一代不需要在「使用藥物」以及「過胖」之間做一個選擇，我們應該要及早就開始灌輸正確的飲食習慣以及均衡的營養來源。
我的想法
我給這本書打了 3 顆星（滿分 5），是因為我覺得書中有些部分過於冗長且偏離主題，但這本書依舊給了我一個對於新一代藥物（類 GLP-1 促效劑）很好的概觀。除此之外，這本書也會不斷地打磨使用這類藥物的正面跟反面論述，不會一面倒地支持某個觀點，我認為是一本相對來說完整且客觀的書，推薦給想更加了解 GLP-1 減肥藥的人。